斑马鱼脊髓再生机制研究独有的巨噬细胞亚群

脊髓损伤切断了存活神经元的长轴突连接，并导致局部神经元的广泛损失。与哺乳动物相比，无羊膜动物（两栖动物和鱼类）在中枢神经系统损伤后会重新启动神经再生。为了修复损伤，不同类型的细胞需要对损伤做出反应，而局部祖细胞(ERG)需要重新启动神经发生。有研究发现，先天免疫系统的激活可以促进神经再生，但这是间接通过激活已知的发育信号通路，还是免疫细胞通过再生特有的机制直接向祖细胞发出信号，目前还不清楚。近日，来自英国爱丁堡大学脑科学发现中心的ThomasBecker及CatherinaG.Becker教授团队通过祖细胞和巨噬细胞的单细胞RNA-seq，以及细胞类型特异性处理，发现了损伤激活的巨噬细胞直接作用于脊髓祖细胞，促进祖细胞神经再生的信号通路。

为了研究损伤后激活的巨噬细胞和脊髓祖细胞的关系，研究人员首先利用单细胞RNA-seq(scRNA-seq)分析了脊髓损伤后祖细胞中损伤诱导的基因调控，发现肿瘤坏死因子TNF（由激活的巨噬细胞产生的细胞因子）的受体Tnfrsf1a（TNFreceptor1a）介导损伤后脊髓祖细胞中TNF信号通路下游复合物AP-1的激活；而对损伤后的巨噬细胞进行单细胞RNA-seq分析，发现损伤后表达TNFa的巨噬细胞具有独特的激活状态。此外，脊髓损伤后的脊髓组细胞在体内响应可以巨噬细胞产生的TNF，神经的再生受脊髓祖细胞基因表达和增殖水平的免疫反应调控，并与损伤部位的TNFa表达水平正相关，TNFa和Tnfrsf1a都是损伤诱导的再生神经发生所必需的。

之后，通过体外利用斑马鱼重组的TNFa和人的TNF与脊髓祖细胞共培养，研究人员发现分离的祖细胞对TNF信号敏感，并且TNF信号驱动祖细胞向运动神经元分化。此外，研究人员还发现组蛋白去乙酰化酶Hdac1在祖细胞中是免疫系统激活的神经再生通路中的重要功能枢纽。巨噬细胞产生的TNFa诱导祖细胞中Tnfrsf1a介导的AP-1活性，以增加促进再生的Hdac1表达和神经发生。

该成果近日发表在DevelopmentalCell杂志上。该研究确立了巨噬细胞在脊髓损伤后通过非发育相关信号直接与脊髓祖细胞通信的机制，为未来干预再生缺陷的哺乳动物脊髓提供了潜在的目标。

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编辑：李佳音

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